mTOR複合体とシグナル伝達： 1つのタンパク質、2つの複合体、限りない影響力

mTOR複合体の概略を読んだ後にはmTORが生命のほとんどすべての側面を司っていると感じてしまっても不思議ではないかもしれません。

mTOR （mechanistic Target of Rapamycin）は環境刺激に応答して細胞増殖を制御するシグナル伝達ネットワークの中心であり、細胞および生体の生理学において不可欠な役割を果たしています。mTORは2つの異なる複合体、mTORC1とmTORC2から成ります。mTORC1はRapamycinへの感受性が知られていてより広範に研究が進められており、タンパク質合成やターンオーバー、および脂質、グルコース、ヌクレオチド代謝の責任分子です。mTORC2はRapamycinに対してほとんど感受性を示さずあまりよくわかっておりませんが、増殖と生存に役割を果たすことが示されています ¹⁾。各mTOR複合体の主要な構成要素を概説し、（たった1つの複合体についての記載が成書の章全体にわたるほどの）その活性について簡単な概要をお届けします。

mTORC1は、mTOR、Raptor、mLST8の3種の主要な構成要素から成り立っています ²⁾。Raptorは基質のリクルートメントとmTORC1の適切な細胞内局在を担っています  ³⁾。mTORはセリン／スレオニンプロテインキナーゼで、mLST8はmTORの触媒活性サブユニットに結合して安定化させると考えられています ⁴⁾。mTORC1は栄養センサーとして知られており、栄養が豊富にあるときは高分子合成のようなエネルギー消費を亢進させ、それが不足しているときはオートファジーを引き起こします ¹⁾。mTORC1はGATOR1およびGATOR2複合体との相互作用を通じて細胞質のロイシンおよびアルギニンを感知し、これによりmTORC1が活性化します ⁵⁾。このような環境はエネルギー消費とは互換性がないため、mTORC1の活性低下はオートファジーやタンパク質分解経路の活性化をもたらします ^{6, 7)}。

同じようにmTORC2もmTOR、Rictor、mLST8の3種の主要構成要素から成ります ⁸⁾。mTORC1が細胞増殖に不可欠な役割を果たす一方で、mTORC2は主にAKTおよびAGCファミリーのプロテインキナーゼ（PKA/PKG/PKC）の制御を通じて増殖と生存に必要です ¹⁾。AKT活性化因子として、mTORC2がインスリン／PI3K経路のエフェクターであることは理にかなっています ⁹⁾。mTORC2サブユニットであるmSin1は、インスリン枯渇時にmTOR活性を抑制します ¹⁰⁾。興味深いことに、mTORC1はmTORC2活性化の上流に位置するインスリン/IGF-1パスウェイの負の制御因子をリン酸化するため、mTORC1はmTORC2を負の調節因子として機能します ¹¹⁾。AKTと相まってmTORC1/2のストーリーをさらに複雑にしているのは、AKTがmTORC1の主要な制御因子であるTSCのリン酸化と不活性化に関与している点です。このため、mTORC1はがんパスウェイにおいてdruggableな標的分子として確立されました ¹²⁾。その当時、AKTが腫瘍形成に果たす役割に関する知見が蓄積されるにつれ、AKT活性化がmTORCを正に制御するということが明らかになると、がん研究者らはRapamycinががん治療の魔法の弾丸となるだろうと考えました。しかし、初期のRapamycinを基盤とした治療薬（Rapalog）は期待されたよりもはるかに効果が低いものでした。部分的には以下の3つの理由です。

1. RapalogはすべてのmTORC1活性化パスウェイに等しく作用するわけではなく、Rapalog添加でも影響を受けないものもある ¹³⁾。
2. mTORC1阻害でmTORC1/2双方によって維持されていたAKTホメオスタシスのバランスが崩れた ¹⁴⁾。
3. mTORC1阻害によりオートファジーが起こり、劣悪な微小環境下のがん細胞を生存させた ¹⁵⁾。

この挫折は、mTOR自身の活性部位に結合しつつ双方の複合体を効果的に阻害するmTOR阻害剤の開発に科学者たちを向かわせました。mTORC1および2が果たす役割は果てしなく、これらの新薬はPI3K阻害剤との併用で評価されており、がんの方程式からmTOR複合体とAKTの両方をさらに除こうとしています ¹⁾。

細胞増殖におけるmTORCの役割を考えると、複合体は老化、脳機能、免疫細胞の機能、筋肉の成長、グルコース恒常性などにも関与していることが知られています ¹⁾。このブログ記事ではカバーしきれないほどです。ご希望のパスウェイ、細胞種、疾患にかかわらず、当社のHAP1およびがん関連細胞株は、Kegg Pathway Analysisで評価されるように、mTORC1/2パスウェイの大部分を網羅しています。ご興味のある遺伝子については、以下の表をご覧ください。

HAP1およびがん関連細胞株でノックアウト可能な遺伝子
がん関連細胞株でノックアウト可能な遺伝子

References

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