大腸がん：グローバルな課題を患者中心に

大腸がん（Colorectal cancer: CRC）は大腸や直腸の粘膜での細胞の異常な増殖から発症します ¹⁾。英国では、CRCは毎年診断されるがんの中で4番目に多く²⁾、世界的には3番目に多いがんです³⁾。

興味深いことに、CRCは避けられるリスク因子と避けられないリスク因子の両方と関連があり、例えば、CRCを含むほとんどのがんでは年齢が避けられないリスク因子です ⁴⁾。食事はCRCの避けられるリスク因子と考えられており、例えば低食物繊維食は30％の大腸がん患者に関連するとされ ⁴⁾、高食物繊維食は大腸がんリスクの低下が示されています ⁵⁾。他の食事リスク因子は赤身肉や加工肉の摂取で、CRC の増加と関連しています ⁶⁾。発がんリスクは加齢とともに増すため、喫煙、肥満、飲酒などの回避可能なリスク因子のコントロールが重要です ⁴⁾。

大腸がんの診断では大腸内視鏡検査とがんが疑われる組織の生検が行われます。生検での典型的な病理学像は、生理的構造の異常と本来あるべき腸管内の層の欠損です。これによりがんのステージと悪性度がわかります。組織生理学に加え、がん細胞の遺伝子検査はどのような変異が存在するかを示す有用なツールであり、よく見受けられる変異に対する分子標的治療薬の使用に必要不可欠な知見を提供します。

タンパク質産生を変えてしまう点変異や短長タンパク質を産生させる機能喪失変異など、類似の変異をもつ大腸がん患者の特定の群があります。その同定の後に患者予後を全体的に改善する分子標的治療薬の開発が重要です。CRC には多くの変異が見られますが、CRC に関連する主要な変異としてAPC、TP53、KRAS ^7,8) が挙げられ、それらはcBioPortal ^11,12,13) で利用可能な TCGA ⁹⁾ と MSK ¹⁰⁾ の CRC データセットで見られる変異の圧倒的多数を占めています。

APC変異はCRCで頻繁に観察され、CRC症例の80％以上にその体細胞変異が認められます ¹⁴⁾。がん抑制因子のAPCは細胞周期の制御に重要です。APC変異はWntシグナルの活性化を引き起こし、CRCの発症と進行の駆動力となっています ¹⁵⁾。現在、APC変異がん患者に対する分子標的治療薬はありませんが、APCは既知のリスク因子でありCRC診断の重要な指標とよくなっています。

CRCを含む多くのがんではTP53遺伝子に変異がみられます。p53タンパク質はがん抑制機能を有する転写因子で細胞周期とDNA損傷応答を密接に制御しています ¹⁶⁾。がんの制御異常が起こると、細胞の急速な増殖と転移が見られます。一般的に、TP53遺伝子変異を有する患者は化学療法に抵抗性を示しますが ⁸⁾、それが治療薬開発のためのよく特徴づけられた標的となっています ¹⁷⁾。FDA承認済み薬剤の中に変異型p53に対する追加的な機能性が示されているものが数多くあります ¹⁷⁾。p53シグナル伝達経路の負の制御因子であるHDM2 ^18,19,20,21)を標的とした臨床試験からは有望な結果が得られており、p53の活性化とそれに続く腫瘍増殖抑制を可能にしています。

CRC症例の約40％は、制御不能な細胞増殖と血管新生を頻繁にもたらす有名ながん遺伝子KRASに変異を有しています ²²⁾。KRAS変異患者の予後は不良ですが、このような変異は分子標的治療薬の予見マーカーとして用いられています ²³⁾。KRAS変異CRCをターゲットとするKRAS直接阻害、KRASパスウェイの上流および下流にあるタンパク質を間接的に標的とする両方のアプローチが治験に入っています ²³⁾。KRAS標的治療薬の臨床試験や承認の多くは肺がんに焦点を当てたものですが ²⁴⁾、これらの薬剤のCRCへの可能性を期待したいところです ²⁵⁾。

特異的な分子標的治療薬の開発において、標準的な医薬品開発プロセスは目的の治療ターゲットに特異的かつ様々な遺伝的背景をもつ細胞株モデルに大きく依存します。後続の成功確度向上のために、意図した患者集団を反映する特定の遺伝子背景の中で創薬が必要です。製薬業界では、ますます既存の治療法の効果を異なる患者群で評価する傾向がありますが、これは頻繁に細胞モデルで表現されます。細胞モデルは、薬剤が利用可能になるまでの期間短縮だけでなく、ハイスループット・スクリーニングを活用して薬剤の恩恵を受けることのできる当初意図したターゲット以外の患者群を特定することで、より費用対効果の高い創薬パイプラインを構築します。分子標的治療薬の開発とリパーパシングはCRCにおける患者予後改善の一歩です。

ここRevvity Cambridgeには、ハプロイドとがん細胞株にまたがる大規模な細胞モデルコレクションを有しています。Kegg Pathway Assessmentを用いて、大腸がんに関与する既知遺伝子とHAP1およびがん細胞株のカタログを比較しました。Kegg Assessmentで同定された62の大腸がん遺伝子のうち、42の細胞株がご利用可能です。遺伝子カバレッジと製品ページへのリンクについては、以下のリストをご覧ください。

HAP1およびがん関連細胞株でノックアウト可能な遺伝子
がん関連細胞株でノックアウト可能な遺伝子

さらに、当社では、SW48、RKO、VACO 432、LIM1215、DLD-1、HCT116など、大腸がんに関連する既知細胞株において、がんに関連する変異やタグタンパク質を保有しています。以下の表から、ご希望の細胞株や遺伝子、製品ページへのリンクをご覧ください。

SW48 RKO

RKO

VACO 432

LIM1215

DLD-1

HCT116

References

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